Der Zusammenhang zwischen Plasma-Homocystein und dem Auftreten von osteoporotischen Frakturen

Enneman et al., Bone, 2012 PMID: 22465697

Osteoporotische Frakturen (Knochenbrüche) sind ein wichtiges Problem der Gesundheitsvorsorge, weil sie signifikant mit der Maß für die Krankeitshäufigkeit und Sterblichkeitsrate im Zusammenhang stehen. Die Sterblichkeitsraten im ersten Jahr nach einer Hüftfraktur variieren zwischen 12% und 35%. Geringfügig erhöhte Plasma-Homocystein (Hcy) Spiegel sind mit osteoporotischen Frakturen assoziiert (1;2). Der zugrunde liegende Mechanismus hinter diesem Zusammenhang wurde noch nicht geklärt und die Literatur über das Vorliegen einer Assoziation zwischen Hcy und der Knochenmineraldichte (BMD) ist widersprüchlich (3;4). Es wird angenommen, dass Hcy die Knochenstruktur schwächt, entweder direkt oder durch die Beeinflussung der DNA-Methylierung und Genexpression.

Die neue Studie { Enneman et al., Bone, 2012 PMID: 22465697} untersucht den Zusammenhang zwischen den Konzentrationen der Methylierungsmarker SAM (S-Adenosylmethionin) und SAH (S-Adenosylhomocystein) und dem Auftreten osteoporotischer Frakturen und der BMD vom Schenkelhals bei älteren Frauen aus den Niederlanden (Rotterdam Studie). Um auch andere potentielle Mechanismen zu untersuchen, die der Assoziation zwischen Hcy und osteoporotischen Frakturen zugrunde liegen, wurden auch die Assoziationen zwischen Hcy, SAM, SAH, den Serumspiegeln von Vitamin B12 und Folat und dem Methylentetrahydrofolatereduktase (MTHFR) –Genotyp sowie der potentielle Zusammenhang von B-Vitaminspiegeln und dem MTHFR-Genotyp mit dem Auftreten von osteoporotischen Frakturen untersucht.

In die Studie (Rotterdam Studie) wurden Frauen aus den Niederlanden eingeschlossen, die älter als 55 Jahre waren und keine Historie von Knochenbrüchen hatten. Die Blutproben wurden zwischen 1990-1993 und bei einem zweiten Besuch zwischen 1997-1999 entnommen. Zum Zeitpunkt der ersten Blutentnahme (1990-1993) wurde die Knochenmineraldichte am Schenkelhals (FN-BMD, g/cm²) mittels Doppelröntgenabsorptiometrie (DXA) bestimmt. Die Körpergröße und das Gewicht wurden zur gleichen Zeit erfasst und der BMI (Body-Mass-Index) wurde berechnet. Aufgetretene osteoporotische Frakturen wurden zwischen 1997-1999 aufgenommen.

Höhere Hcy Spiegel im Blut haben signifikant das Auftreten von osteoporotischen Frakturen vorhergesagt. Jedoch wurde dieser Effekt nach dem Anpassen an die FN-BMD leicht abgeschwächt. Diese Studie zeigte, dass Indikatoren für die Methylierungskapazität (SAM, SAH und ihr Verhältnis) nicht mit der Häufigkeit von osteoporotischen Frakturen in gesunden, älteren Frauen assoziiert waren, jedoch die Hcy-Spiegel. Dies deutet darauf hin, dass Hcy einen unabhängigen Mechanismus auf osteoporotische Frakturen hat. Die Studie hat ebenfalls gezeigt, dass das SAM/SAH-Verhältnis signifikant mit der FN-BMD assoziiert war, und das unabhängig von Alter, BMI und den Serum Folatspiegeln.

Frühere Studien von Holstein et al. haben den Zusammenhang von SAM, SAH und ihrem Verhältnis mit der Knochenmorphologie untersucht, wobei die Untersuchungen an Hüftknochen von Patienten erfolgten, die sich wegen Osteoarthritis einer Hüftoperation (Einsatz einer künstlichen Hüfte) unterziehen mussten (5). Höhere Konzentrationen von SAH und Hcy waren dabei mit einer beeinträchtigten Knochenstruktur assoziiert. Jedoch konnte keine signifikante Assoziation mit dem SAM/SAH-Verhältnis gefunden werden. Zusätzlich hat Herrmann et al. die Auswirkung einer homocystinreichen Diät auf Ratten untersucht (6). Diese Diät erniedrigte das SAM/SAH-Verhältnis im Knochen und im Plasma. Darüber hinaus war das SAM/SAH-Verhältnis im Knochen positiv mit der Knochenstärke in den Ratten korreliert (je höher das SAM/SAH-Verhältnis, desto stärker der Knochen).

In der vorliegenden Studie von Enneman et al., konnte keine signifikante Assoziation zwischen dem SAM/SAH-Verhältnis und osteoporotischen Frakturen gefunden werden. Dies könnte daran liegen, dass die Studienpopulation gesunde Frauen mit normalem tHcy und SAM/SAH-Verhältnis eingeschlossen hat. Ein höherer SAM/SAH-Quotient in Plasma hat eine höhere Knochenmineraldichte am Schenkelhals (bessere) vorhergesagt, war aber nicht mit einem Rückgang des osteoporotischen Frakturrisikos assoziiert. Dies deutet darauf hin, dass der Mechanismus, der in frühen Stadien der Osteoporose involviert ist, ein anderer sein könnte, der in späteren Stadien (wenn die Fraktur auftritt) beteiligt ist. Die B-PROOF-Studie, eine gerade laufende multi-zentrische Studie, in der die Auswirkung von einer Folsäure und Vitamin B12-Supplementation untersucht wird, könnte eine größere Erkenntnis in die potentiell kausale Rolle von Hcy auf das Auftreten von osteoporotischen Frakturen und die Auswirkung von Hcy auf die Knochenqualität bringen (7).



Literatur

1. van Meurs,JB, Dhonukshe-Rutten,RA, Pluijm,SM, van der Klift,M, de Jonge,R, Lindemans,J, de Groot,LC, Hofman,A, Witteman,JC, van Leeuwen,JP, Breteler,MM, Lips,P, Pols,HA, Uitterlinden,AG: Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture. N Engl J Med 350:2033-2041, 2004
2. McLean,RR, Jacques,PF, Selhub,J, Tucker,KL, Samelson,EJ, Broe,KE, Hannan,MT, Cupples,LA, Kiel,DP: Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons. N Engl J Med 350:2042-2049, 2004
3. Gjesdal,CG, Vollset,SE, Ueland,PM, Refsum,H, Meyer,HE, Tell,GS: Plasma homocysteine, folate, and vitamin B 12 and the risk of hip fracture: the hordaland homocysteine study. J Bone Miner Res 22:747-756, 2007
4. Leboff,MS, Narweker,R, LaCroix,A, Wu,L, Jackson,R, Lee,J, Bauer,DC, Cauley,J, Kooperberg,C, Lewis,C, Thomas,AM, Cummings,S: Homocysteine levels and risk of hip fracture in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 94:1207-1213, 2009
5. Holstein,JH, Herrmann,M, Splett,C, Herrmann,W, Garcia,P, Histing,T, Klein,M, Kurz,K, Siebel,T, Pohlemann,T, Menger,MD: High bone concentrations of homocysteine are associated with altered bone morphology in humans. Br J Nutr 106:378-382, 2011
6. Herrmann,M, Tami,A, Wildemann,B, Wolny,M, Wagner,A, Schorr,H, Taban-Shomal,O, Umanskaya,N, Ross,S, Garcia,P, Hubner,U, Herrmann,W: Hyperhomocysteinemia induces a tissue specific accumulation of homocysteine in bone by collagen binding and adversely affects bone. Bone 44:467-475, 2009
7. van Wijngaarden,JP, Dhonukshe-Rutten,RA, van Schoor,NM, Van,d, V, Swart,KM, Enneman,AW, van Dijk,SC, Brouwer-Brolsma,EM, Zillikens,MC, van Meurs,JB, Brug,J, Uitterlinden,AG, Lips,P, de Groot,LC: Rationale and design of the B-PROOF study, a randomized controlled trial on the effect of supplemental intake of vitamin B12 and folic acid on fracture incidence. BMC Geriatr 11:80, 2011